Cuando la ciudad de Nueva York es atacada por extraterrestres, los mayores héroes (y villanos) del Universo Marvel se enfrentan a ellos. Marvel Nemesis tiene dos modos de juego, un modo historia para un jugador, donde los jugadores se abren camino a través de una historia escrita por Mark Millar, y un modo versus para uno o dos jugadores que enfrenta a héroes y villanos entre sí en una arena tipo sandbox.
El artista Jae Lee ha reinventado personajes famosos de Marvel y se han creado nuevos personajes para esta serie de juegos. Las versiones de PS2 y Xbox admiten el juego en línea y todas las versiones tienen arenas, personajes y extras desbloqueables.