El agente 47, el asesino, regresa en la cuarta entrega de la serie Hitman. Esta vez realiza un viaje por América, realizando misiones en las principales ciudades como Las Vegas, Nueva Orleans, Los Ángeles y otros lugares exóticos. Esta vez, será mejor que se cuide las espaldas, ya que su antiguo empleador, la Agencia de Contratos Internacionales, se ve amenazado por un misterioso rival.
La jugabilidad en Hitman: Blood Money es generalmente similar a las entregas anteriores. Una vez más, tu trabajo será completar varias misiones de asesinato. Puede escabullirse disfrazado para evitar a los guardias sospechosos, o puede abrir fuego contra todos los que ve. Cuando completes tu misión, recibirás una calificación, desde "Asesino en masa" hasta el codiciado "Asesino silencioso".
Sin embargo, Blood Money presenta muchas características nuevas. Un nuevo sistema de notoriedad rastreará cada uno de sus movimientos, lo que a su vez exigirá el máximo cálculo para lograr con éxito sus objetivos. Para aquellos de ustedes que están cansados de un acercamiento directo, se les dará la oportunidad de organizar accidentes y, si se sospecha de ustedes, siempre habrá sobornos y "otros" accidentes a la mano. Blood Money también le da al jugador la oportunidad de personalizar armas.