Corre el año 2049 y Tokio se encuentra en medio de peligrosos disturbios callejeros. El Dr. Kosugi, un científico que trabaja para A.R.M.A. Corporation, ha creado tres "mutanoides": poderosos luchadores de bioingeniería que lo consideran su padre. Cuando descubren que el Dr. Kosugi no está, se aventuran en las zonas peligrosas de la ciudad para traerlo de vuelta y castigar a los culpables.
Crimson Tears es un juego de acción con elementos de rol. Controlando a cualquiera de los tres protagonistas (Amber, Kadie o Tokio), cada uno con sus propias fortalezas y debilidades, el jugador explora escenarios generados aleatoriamente e infestados de enemigos, deshaciéndose de los enemigos en combates de hack and slash basados en combos. Los puntos de experiencia se obtienen de las victorias en las batallas, lo que permite a los personajes subir de nivel y volverse más fuertes.
Los componentes de las armas se pueden recolectar de los enemigos caídos y combinarlos para crear nuevas armas. Al igual que los propios personajes, las armas suben de nivel, aumentando el poder de ataque y reduciendo la necesidad de repararlas. Los protagonistas tienen acceso a ataques a distancia, bloqueos y poderosos ataques de área. El jugador también debe vigilar su medidor de temperatura, evitando que se sobrecaliente.