Ghosts tiene lugar en una línea de tiempo alternativa y se centra en un conflicto entre los Estados Unidos y The Federation, una coalición de países de América del Sur. Las dos facciones han estado en guerra durante diez años y ciudades enteras han sido destruidas. Al igual que en los juegos anteriores de Call of Duty, el jugador toma el control de una serie de personajes desde diferentes puntos de vista del conflicto, pero la historia se cuenta en gran medida desde el punto de vista de un equipo 'Ghost' estadounidense, un equipo de fuerzas especiales que se especializa en en lo clandestino y encubierto mientras rastrean a un antiguo Fantasma que ha sido capturado y lavado el cerebro por la Federación.
Como ocurre con todos los títulos de la serie, Call of Duty: Ghosts tiene una gran parte multijugador. Aparecen los modos CoD estándar, como Free for All y Team Deathmatch, junto con Ground War, que rota entre Dominación y Team Deathmatch y Blitz, que es similar a capturar la bandera, pero en lugar de tener banderas, los jugadores deben llegar a los portales ubicados. en el punto de aparición del enemigo para puntuar.